吉尔伽美什史诗》围绕乌鲁克(Uruk)国王吉尔伽美什（Gilgamesh）和他的朋友-半人半兽的恩奇都（Enkidu）的之间的友谊故事展开。大致可分为四个部分。

• 第一部分讲述了半人半神的吉尔伽美什是乌鲁克的君主，但暴虐无度。他的人民只能求助于诸神。创造女神阿鲁鲁（Aruru）便制造了恩奇都。在神妓（Shamshat）的诱导之下来到乌鲁克与吉尔伽美什大战一场，英雄相惜，结为好友。
• 第二部分讲述了吉尔伽美什和恩奇都在日神沙马什（Shamash）帮助下打败衫树林怪兽洪巴巴（Humbaba）。女神伊丝塔（Ishtar）为吉尔伽美什的魅力所倾倒向他求爱被拒绝，于是以死威胁其父神安努（Anu）派出带来旱灾的天牛（Bull of heaven）^[1]下凡复仇，被两人杀死。吉尔伽美什和恩奇都成为众人拥戴的英雄。
• 第三部分讲述了恩奇都梦见他因为杀死洪巴巴和天牛被众神惩罚，病重而死。吉尔伽美什受到触动开始了艰难跋涉，向乌特纳比西丁（Utnapishtim）──大洪水唯一生还者和永生者探索生死奥秘。他趁着黑夜翻过通向太阳的马什山，不顾半蝎人帕比尔萨格的 阻拦，在用尽了120根船桨以后终于渡过死亡之海来到目的地。乌特纳比西丁接待了他但并未直接解答生与死的疑问，而是让他经过6天7夜不睡觉的试炼。吉尔 伽美什没有成功，但是由于乌特纳比西丁妻子善心，他去海底得到了永生之草，但不幸被蛇偷吃。吉尔伽美什只得返回乌鲁克。
• 第四部分是吉尔伽美什通过沙马什创造的生死通道与恩奇都对话，恩奇都向他描述了死后世界的阴暗悲惨。

史诗中比较著名的一段内容是水神伊亚要用洪水毁灭人类的故事，被后人称作诺亚方舟的美索不达米亚版本

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